Асимметрический синтез

АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ, способ получения оптически активных соед.; осуществляют с помощью р-ций, в результате к-рых в молекуле исходного оптически неактивного соед. возникает хиральный элемент, гл. обр. асимметрический атом углерода (отсюда название), при этом в продуктах р-ции оптич. изомеры (энантиомеры) содержатся в неравных кол-вах. В кач-ве исходных в-в используют прохиральные соед., т.е. такие, молекулы к-рых могут быть превращены в хиральные при замене лишь одного атома или одной группы атомов. Иногда под А.с. понимают возникновение нового хирального фрагмента в молекуле, уже имеющей элемент хиральности (см. Стереоселективный синтез).

Достигается А. с. благодаря участию в нем асимметризующего агента, в зависимости от типа к-рого различают частичный и абсолютный А.с. Первый осуществляют с помощью вспомогат. оптически активных орг. в-в, второй - под действием асимметрич. физ. фактора, напр. при использовании в р-циях энантиоморфных кристаллов в кач-ве носителей катализаторов.

Эффективность А.с. оценивается оптич. выходом (в %), к-рый равен отношению величины оптич. вращения продукта р-ции к величине оптич. вращения целевого оптически чистого в-ва, или по энантиомерной чистоте. Последняя характеризует состав оптически активного в-ва и равна (в %) 100(R - S)/(R + S), где R и S - доли энантиомеров, определяемые с помощью газо-жидкостной хроматографии, ЯМР-спектроскопии и др. методами.

Идею А. с. впервые высказал Э. Фишер в 1894, а первые синтезы осуществили в нач. 20 в. В. Марквальд и А. Мак-Кензи. Оптич. выходы, однако, долгое время оставались очень небольшими. Сейчас А. с. - реальный путь получения оптически активных в-в.

Частичный асимметрический синтез. Обычно для проведения А. с. осуществляют р-цию вспомогат. оптически активного в-ва с исходным прохиралъным соед. либо со вторым компонентом р-ции - реагентом (напр., магнийорг. соед.), в результате чего хиральный фрагмент молекулы вспомогат. в-ва входит соотв. в молекулу исходного соед. или реагента. Если хиральный фрагмент молекулы вспомогат. в-ва войдет в состав исходного прохирального соед., то в результате А. с. образуются неравные кол-ва диастереомеров (диастереоселективный синтез), т.к. молекулы полученного соед. будут содержать два хиральных элемента. Для получения оптич. изомера проводят отщепление хирального фрагмента молекулы вспомогат. в-ва от молекул диастереомеров. Будучи введенным в молекулу реагента, хиральный фрагмент молекулы вспомогат. в-ва может и не войти в состав продукта р-ции, а лишь содействовать образованию избытка одного из энантиомеров. Такой А. с. называют энантиоселективным. Осуществлены и др. виды энантиоселективных синтезов - превращения в присут. оптически активных р-рителей, а также гомог. и гетерог. катализаторов (асимметрич. катализ).

Объяснение механизма частичного А. с. основано на представлении о возможности образования диастереомерных переходных состояний с разл. энергиями. Р-ция направляется преим. по энергетически более выгодному пути. При этом для получения высокого оптич. выхода достаточно небольших различий в энергиях переходных состояний. Так, если разница между энергиями составляет ок. 11 кДж/моль, оптич. выход достигает 98%.

А.с. оптически активных спиртов часто осуществляют восстановлением карбонильных соед. с помощью хиральных комплексов, образующихся при взаимод. Li[AlH₄] или Na[BH₄] с оптически активными диаминами, аминоспиртами, диолами, углеводами [напр., с N-метилэфедрином, 1,4-бис-(диметиламино)-2,3-бутандиолом]. Так, алюмогидридный комплекс ( — )-N-метилэфедрина и N-этиланилина восстанавливает карбонильную группу бензальацетона с оптич. выходом до 98%. Действием дигидропиридиновых реагентов (ф-ла I, R¹-H или СН₃, R² - алкил; звездочкой обозначен хиральный радикал) осуществлены эффективные асимметрич. р-ции восстановления кетогрупп. Высокие оптич. выходы достигаются при восстановлении карбонильных групп оптически активными пространственно затрудненными магнийорг. соед., напр.:

Эффективное асимметрич. превращ. карбонильных соед. во вторичные или третичные спирты при действии металлоорг. соед. достигается также, когда хиральный остаток вспомогат. оптически активного в-ва входит в состав субстрата или р-рителя. Так, разработан синтез (с оптич. выходом до 87%)гидроксикислот (II) действием магний- или литийорг. соед. на субстраты, в к-рых группа С=О находится в молекуле оптически активного оксазолипового производного (III):

При взаимод. бутиллития с бензальдегидом в присут. хиральной добавки - пролинового производного ф-лы IV получают бутилфенилкарбинол с оптич. выходом 95%.

При алкилировании хиральных енолятов (V) и послед. гидролизе диастереомера (VI) образуются к-ты с оптич. выходом до 90%.

Высокие оптич. выходы достигаются и в др. р-циях карбонильных соед., напр. при альдолъной и кретоновой конденсации. Широко используют в А. с. азометины, енамины, енгидразины, напр.:

Вспомогат. хиральными агентами в этих синтезах служатфенилэтиламин и нек-рые др. амины, а также производные пролина; оптич. выход до 98%.

Превращ. карбонильной группы подчиняются правилам Прелога и Крама. Правило Прелога связывает конфигурацию вспомогат. оптически активного в-ва - спирта, используемого для получения сложных эфировкетокислот, с преимущественной конфигурацией хирального центра, образующегося при диастереоселективных р-циях указанных эфиров (VII) с металлоорг. соед. или при восстановлении :

В молекуле вспомогательного вещества (оптически активного спирта) R_б, R_cp и R_м -соответственно большой, средний и малый радикалы. Истолкование правила основано на допущении, что молекула эфира имеет плоскую, конформацию с трансоидным расположением групп С=О, R_м заслоняет кетогруппу, a R_б и R_ср не лежат в плоскости молекулы:

В соответствии с правилом Прелога конфигурация образующегося асимметрии, центра определяется направлением подхода к нему заместителя R', к-рый осуществляется со стороны R_ср- меньшего из радикалов, не лежащих в плоскости молекулы. Правило предложено В. Прелогом в 1953.

Правило Крама связывает преимущественную конфигурацию асимметрии, центра, образующегося при диастереоселективных р-циях кетонов ф-лы VIII, с конфигурацией уже имеющегося в молекуле кетона асимметрии, центра. Кетон реагирует в конформации с трансоидным расположением R_б и группы С=О:

В соответствии с правилом Крама подход заместителя R', как и в слуиае правила Прелога, осуществляется со стороны меньшего из заместителей R_м. Правило Крама применяют для корреляции конфигураций спиртов, образующихся при восстановлении кетонов комплексными гидридами металлов, щелоиными металлами, амальгамой Na, а также при р-циях кетонов с металлоорг. соединениями. Правило предложено Д. Крамом в 1952.

Разработан ряд А.с.аминокислот, напр. из альдегидов по р-ции Зелинского - Штреккера (с использованием оптически активного амина вместо NH₃) или из хиральных дикетопиперазинов (синтезированных из глицина и хиральных аминокислот):

С помощью А. с. осуществлены разнообразные р-ции присоединения по связям С=С, напр. р-ция Михаэля, диеновый синтез, аминопалладирование, присоединение литийкупратов LiCuR₂. Высокие оптич. выходы (до 100%) достигаются при гидроборировании с помощью моно- или дипинанилборанов (соотв. H₂BR* или HBR₂*), получаемых взаимод. В₂Н₆ с (-)-пиненом, напр.:

Эпоксидированием алкенов в присут. эфиров (+)-винной к-ты и Ti(OAlk)₄ полуиают эпоксиды с оптии. выходом до 90-95%. Во многих А. с. хорошими вспомогат. реагентами оказались также сульфоксиды с хиральным атомом S, напр.:

Примеры А. с. в хиральных средах: в холестерин, жидких кристаллах (синтез транс-циклооктена из циклооктилтри-метиламмонийгидроксида), в краун-эфирах, содержащих в молекуле дигидроникотиновый фрагмент.

Важное место в А.с. занимает асимметрии, катализ, при к-ром асимметризующим агентом является катализатор. Различают след, виды асимметрии, катализа.

1) Межфазный катализ в присут. оптически активных иетвертииных аммониевых оснований, получаемых из эфедрина, хинина и его аналогов. Однако в разл. р-циях (борогидридное восстановление кетонов, получение вицинальных дигалогенидов, циангидринов, сульфоксидов и др.), осуществленных этим способом, достигнуты лишь умеренные оптич. выходы.

2) Гетерог. катализ в присут. металлов, модифицированных оптически активными соединениями. Высокие оптич. выходы (до 97%) достигнуты при восстановлении группы С=О метилацетоацетата и ацетилацетона над скелетным Ni, модифицированным (+)-винной к-той с добавкой NaBr.

3) Гомог. катализ с использованием хиральных родиево-фосфиновых катализаторов - наиб. быстро развивающаяся область А.с. Чаще всего этот способ используют для полунения оптически активных ос-аминокислот гидрированием их предшественников - ациламиноакриловых к-т:

В кач-ве хиральных лигандов L* применяют дифосфины, для синтеза к-рых используют (+)-винную к-ту, L-гидроксипролин и др., напр.:

Результаты гидрирования определяются природой катализатора, строением и конфигурацией гидрируемого в-ва (субстрата), р-рителем, т-рой р-ции. Во мн. случаях достигается очень высокий оптич. выход. Так, асимметрич. гидрированием получено важное лек. ср-во леводопа [( — )-3-(3,4-дигидроксифенил)-b-аланин] с оптич. выходом, близким к 100%. С помощью родиево-фосфиновых и др. гомог. хиральных катализаторов проведены также и др. А.с. - р-ции Гриньяра и Вюрца, гидросилидирование, гидроформилирование, еновый синтез.

Абсолютный асимметрический синтез осуществляют без участия оптически активного вспомогат. в-ва, асимметризующее действие оказывает тот или иной физ. фактор. Напр., в А. с., в к-рых носителями для катализатора (металлы, щелочи) служат энантиоморфные кристаллы (гл. обр. оптически активного кварца), роль асимметризующего агента выполняет кристаллич. решетка носителя. Этим способом осуществлены (хотя и с ничтожными оптич. выходами) термич. деструкция рацемич. спиртов, изомеризация пропиленоксида, гидрирование рацемич. пинена ифенилкоричной к-ты, цианэтилирование 2-метилциклогексанона. Механизм асимметризующего действия связан с неодинаковой адсорбируемостью энантиомеров на оптически активном кварце.

К абс. А. с. относятся также процессы под действием света с круговой поляризацией, напр, деструкция производных бром- иазидопропионовой к-т, синтез гелиценовых структур в нематич. жидких кристаллах, синтез (+)-винной к-ты гидроксилированием диэтилового эфира фумаровой к-ты под действием Н₂О₂. Решающее значение для осуществления фотохим. абс. А. с. имеет эффект Коттона (см. Хироптические методы), важной особенностью к-рого является неравенство коэф. поглощения правого и левого циркулярно-поляризованного света оптич. изомерами в области оптически активных полос поглощения (такое явление наз. круговым дихроизмом). Иными словами, один энантиомер сильнее поглощает одну компоненту циркулярно-поляризованного света, другой изомер - другую. Если, напр., освещать рацемат однородным (правым или левым) циркулярно-поляризованным светом, то один из энантиомеров будет поглощать световой энергии больше, чем другой, и тем самым в большей степени подвергаться хим. р-ции (напр., разложению). Асимметризующее действие циркулярно-поляризованного света наблюдалось также в р-циях присоединения галогенов к триарилметильному радикалу и тринитростильбену.

На границе между А. с. и расщеплением рацематов находятся два способа получения оптически активных в-в - кинетич. расщепление и асимметрич. превращения (см. Рацематы). С А. с. их объединяет то, что в этих процессах происходят хим. превращения, а с расщеплением рацематов - тот факт, что исходными в-вами являются рацематы.

Лит.: Клабуновский Е.И., Стереоспецифический катализ, М., 1968; Моррисон Д., МошерГ, Асимметрические органические реакции, пер. с англ., М., 1973; Идзуми И., Таи А., Сгереодифференцирующие реакции, пер. с англ., М., 1979; Потапов В. М., Современный асимметрический синтез, в кн.: Итоги науки и техники, сер. Органическая химия, т. 4, М., 1984, с. 3-146. В. М. Потапов.

---